Spinal müsküler atrofi (SMA), ikinci motor nöronların kalıtımsal bir hastalığıdır. Otozomal resesif nöromüsküler hastalıklar arasında en sık görülen SMA’nın canlı doğumlarda ortaya çıkma olasılığı kabaca 10,000’de bir, taşıyıcılık sıklığı ise 50’de birdir. Kollarda ve bacaklarda güçsüzlük ve atrofiyle seyreden bu hastalığın en ağır şeklinde solunum da etkilenir.
HASTALIĞIN TİPLERİ VE BELİRTİ/BULGULARI
SMA’nın başlıca belirtileri, kas güçsüzlüğü ve atrofisidir. Hastalığın başlama yaşına ve hastanın yapabildiği hareketlere göre sınıflandırılmış tipleri vardır: SMA tip 1 ya da Werdnig Hoffmann hastalığı en ağır olandır. Hastalık doğuşta başlar, bebek çok gevşektir, başını tutamaz, dönemez, oturamaz, ciddi solunum güçlüğü mevcuttur, mekanik solunum desteği olmadan yaşamını sürdüremez. SMA tip 2 orta ağırlıkta olandır. Hastalık 18 aylıktan önce başlar, çocuk oturabilir ama yürüyemez. SMA tip 3 (Kugelberg Welander) en hafif olandır. Hastalık 18 aylıktan sonra başlar, çocuk yürüyebilir, ancak kas zaafı mevcuttur. Hasta sık düşer, merdivenleri çıkarken ve çömelip kalkarken zorlanır, bacaklar güçsüz olduğu gibi kollarda da güçsüzlük vardır. SMA tip 3 hastalarında, hastalık başlangıç yaşı çok değişkendir, genellikle başlangıç geciktikçe hastalık daha hafif olur. Erişkin yaşta başlayan çok nadir bir form ise SMA tip 4’tür. Geç başlayan SMA’da (özellikle SMA 3 ve 4) güç kaybının genellikle son derece yavaş ilerlediği ve solunum güçlüğünün eklenmediği vurgulanmalıdır. Yıllar sonra hastalar zor yürüyebilir hale gelirler. SMA erkeklerde daha sık görülür ve kadınlara kıyasla daha ağır olabilir.
Nörolojik muayenede, SMA tip 1’de daha yaygın bir güçsüzlük olmakla birlikte SMA tip 2 ve 3’de güçsüzlüğün proksimal kaslarda olduğu görülür. Özellikle SMA 3’de proksimal kas tutulumunun kas hastalıklarından farklı çok tipik bir dağılımı vardır: Alt ekstremitelerde iliopsoas ve kuadriseps femorisin erkenden güçsüz hale geldiği, gluteus maksimusun ise çoğunlukla geç evrelere kadar gücünü koruduğu gözlenir. Bu dağılım, gluteus maksimusun erkenden güçsüzleştiği distrofilerden farklıdır. Üst ekstremitelerde en zayıf kas trisepstir. Kemik veter refleksleri azalmıştır. SMA’lı hastalarda el titremesi tipiktir. Güçsüzlüğe bağlı olarak skolyoz gibi vücut deformiteleri ortaya çıkabilir.
TANI VE AYIRICI TANI
Hastanın öyküsünü dinleyerek ve muayene ederek bu tanıdan şüphelenilebilir. Kesin tanı genetik inceleme ile konulur. Hastaların %95’inde hastadan alınan bir kan örneğinde genetik bozukluk gösterilebilir.
SMA tip 1’de gevşek bebeğin ayırıcı tanısına giren tüm hastalıklar akla gelmelidir. Bunlar arasında kas hastalıkları en önemli yeri tutar. SMA 3’ün en çok karıştığı kas hastalığı ise Becker tipi müsküler distrofidir (BMD). Yukarıda anlatılan kas güçsüzlüğünün dağılımı bu iki hastalık arasında ayırım yapılabilmesini sağlayabilir. SMA’da kreatin kinaz (CK) hafif yüksek bulunabilir, BMD’de ise çok yüksektir. Elektromiyografide (EMG) SMA’da ön boynuz hastalıkları ile uyumlu bulgular saptanarak kas hastalıklarından kesin olarak ayırdedilir. Genetik inceleme ile kesin tanı konur.
GENETİK
SMA ile ilgili genler 5q kromozomunda bulunur. Genin kodladığı SMN proteininin en önemli fonksiyonu RNA metabolizmasındaki rolüdür: SMN proteini, küçük nükleer ribonükleoprotein (small nuclear ribonucleoproteins; snRNP) biyogenezinde yer alır, ayrıca pre-mRNA’dan intronların çıkarılıp eksonların birleştirilmesini (kırpılma, splicing) katalize eden ‘spliceosome’ların esansiyel bir parçasıdır. Nöronların akson ve sinir terminaline doğru olan mRNA trafiğinde de rolü olduğu düşünülmektedir.
‘Survival’ motor nöron geni (SMN) isimli bu genle ilgili benzeri olmayan bir durum söz konusudur, genin aynı kromozomda bir kopyası bulunur. Kromozomun telomerik bölgesinde bulunan (5q11.2-13.3) SMN1 (ya da SMNt) patojen olan gendir. Bu genin aynı kromozomun sentromerik bölgesinde bulunan kopyası (SMN2 ya da SMNc) hastalığın genetiğini ve patogenezini anlamak açısından çok önemlidir. SMN2 geninin SMN1 geninden farkı ekson 7 ve 8’deki mutasyonlardır. SMN2 geninin özellikle 7. eksonundaki farklılık, SMN proteininin yapımındaki aşamalardan birinin aksamasına neden olur. Böylece yeterince işe yaramayan, stabil olmayan ve hızla yıkılan bir protein yapılır. Bu yetersiz fonksiyonlu proteinin yanısıra %10 kadar da ekson 7 ihtiva eden normal protein yapılabilir. Doğal olarak SMN2 sayısı arttıkça yapılabilen normal protein miktarı da artacaktır. Hastada ne kadar çok SMN2 varsa hastalığın o kadar hafif olduğu gözlenmiştir. Yani patojen gen SMN1 olmasına rağmen hastalığın ağırlık derecesi SMN2 tarafından modüle edilmektedir.
SMA hastalarının %95’inde her iki kromozomdaki (homozigot) SMN1 geninde delesyon bulunur. Bu hastalarda yapılan genetik testte sadece 7.-8. eksonları eksik olan SMN geni gösterilir. Yedinci ve 8. eksonları eksik olan gen SMN2 geni olduğuna göre bu sonuç şöyle değerlendirilebilir: ya SMN1 geni tümüyle yok olmuş, ortada sadece SMN2 geni kalmıştır ya da SMN1 geni mayoz veya mitoz sırasında değişime uğrayarak SMN2 genine dönüşmüştür. SMA hastalarının geri kalan %5’inde ise gende küçük mutasyonlar vardır. Her durumda SMA hastalarında en az bir adet SMN2 geni bulunur.
TEDAVİ
SMA’nın şu anda etkin bir tedavisi yoktur. Ancak, SMA’nın genetiğindeki çok özel durum tedavisinin mümkün olabileceğinin ipuçlarını vermektedir. Yukarıda da anlatıldığı gibi, normal şartlarda, motor nöronların iyi çalışması için SMN1 geninden en az bir adet bulunması gerekir, böylece bu genin kodladığı protein normal miktarda yapılabilir. SMA hastalarında SMN1 hiç yoktur ama az miktarda normal protein yapabilen SMN2 mevcuttur. Bu kopya genden ne kadar çok varsa o kadar çok normal protein yapılabilir. Genellikle ağır SMA tiplerinde bu kopyadan daha az, hafif seyirlilerde ise daha çok bulunduğu anlaşılmıştır. İşte tedavide bu bilgiden yararlanılmaya çalışılmaktadır. Amaç, SMN2’yi bir şekilde etkileyerek daha fazla normal protein yapmasını sağlamaktır. Bu yöntem diğer tedavi seçeneklerine göre daha çok ümit vaat etmektedir.